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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
墨西哥驻华大使施雅德：墨中关系充满活力 在华工作充实有信心******
(中国这十年·他论)墨西哥驻华大使施雅德：墨中关系充满活力 在华工作充实有信心
中新社北京9月26日电 题：墨西哥驻华大使施雅德：墨中关系充满活力 在华工作充实有信心
中新社记者 肖欣
“中国在过去十年间取得卓越的发展成就。这种发展从沿海到内陆，并不局限于经济增长，还涉及科技、医疗、农业等诸多领域”，墨西哥驻华大使施雅德在接受中新社记者专访、细数近年来墨中合作项目时说，担任驻华大使“让我感到充实”，对合作造福于两国人民既“自豪”又“有信心”。
图为8月16日在北京拍摄的墨西哥驻华大使施雅德。 中新社发 墨西哥驻华大使馆 供图今年2月14日是墨西哥与中国建交50周年纪念日。“墨西哥和中国半个世纪的外交关系硕果累累。”施雅德表示，自建交以来，历任墨西哥总统都在任期内访问过中国，以增进两国间政治对话和互信，加强经贸及各领域交流与合作。“各层级政府间对话、经贸往来和双边合作都反映出我们紧密的双边关系，尤其是自2013年以来建立的全面战略伙伴关系充满活力”。
“我希望强调我们与中方合作的重要性。”施雅德指出，中国是墨西哥第二大贸易伙伴，墨西哥也是中国在拉美和加勒比地区的第二大贸易伙伴。
图为2022年7月21日，重庆，墨西哥作为主宾国参加第四届中国西部国际投资贸易洽谈会。 中新社发 墨西哥驻华大使馆 供图他还强调，墨西哥和中国都拥有悠久丰富的历史文化。两国文化在对方的美食、艺术等各方面有着源远流长的融合呈现。近年来，两国的教育和文化交流不断加强，“越来越多的墨西哥人有兴趣学习汉语，并希望来到中国留学，中国人对了解墨西哥的兴趣也不断增加。”
施雅德介绍，多年来，墨中共同开发的合作项目涵盖减贫与发展、灾害管理、气候变化、智慧城市规划、数字经济、中医药等诸多领域，“两国在共同感兴趣的领域分享着各自的宝贵经验”。他还透露，“最近，我们正重点努力推进一项更富雄心的合作计划，给予科技领域‘优先机会’，在人工智能、航天技术、电信等领域，两国的决策者和行业专家将展开交流与合作。”
作为“专家型”外交官，施雅德曾参与世界贸易组织(WTO)筹建，并担任WTO负责经济和发展问题的副总干事，见证并支持了中国加入WTO。此后，他又赴任岭南大学副校长、香港中文大学深圳校区副校长等职，专题研究中国贸易和金融体系。担任驻华大使以来，这位深谙经济发展与多边合作的“专家”热衷参与和推介一些惠及民生的“小项目”。
图为2022年7月21日，重庆，墨西哥作为主宾国参加第四届中国西部国际投资贸易洽谈会。 中新社发 墨西哥驻华大使馆 供图“最近有两个让我非常自豪的例子”，施雅德告诉记者，“一是由重庆市政府资助的在线培训项目，它使墨西哥中小企业所有者有机会了解数字化，通过电子商务获得更好的增长机会；二是与福建省政府合作的‘菌草’种植技术推广项目，菌草可作为牲畜饲料，其种植还可改善土壤以提高农作物产量，为贫困地区民众创造额外的收入。”
“毫无疑问，这些项目将为许多墨西哥民众带来可持续的生产方式和更好的生活”，施雅德强调，“墨方将继续以长远发展的眼光，与中方共同培育这些意义深远的项目。”
合作的意义也在两国携手抗击新冠肺炎过程中得到充分彰显。施雅德表示，从疫情之初，墨西哥就得到来自中国各级政府的支援。
他介绍说，在疫情最初阶段，中方的援助主要集中在提供防护装备和全球急需的呼吸机等医疗器械方面，这让墨西哥能够配备呼吸机的医院床位几乎增加了两倍。危急时刻，作为通向拉美和加勒比地区的门户，墨西哥城和上海市建立起“空中绿色通道”，2020年至2021年，往返两国间的350架次飞行将抗疫急需的医疗物资送达拉美多国。
在第二阶段的疫苗合作中，墨西哥率先批准三种中国新冠疫苗的紧急使用。2020年至2021年，墨方累计收到来自中国的超过3400万剂疫苗。
图为2022年5月28日，郑州-墨西哥城定期货运航班首航仪式，此次首航也标志着两国间直航的恢复。 中新社发 墨西哥驻华大使馆 供图在施雅德看来，中国的公共卫生外交在全球新冠疫情防控中发挥了重要作用。其中，墨中守望相助的故事更是两国深化合作利好拉美和加勒比国家的缩影。
“墨西哥在拉美地区扮演着重要角色”，施雅德指出，作为该地区第二大经济体和人口第二大国，基于历史、文化、语言、经济、社会各方面的紧密联系，墨西哥与该地区其他国家都保持着牢固和友好的关系。在区域合作中，墨西哥是该地区的重要捐助国之一，也是联合国拉丁美洲和加勒比经济委员会、美洲国家组织、拉美和加勒比国家共同体等区域组织的积极成员。
“同时，墨西哥与中国有着密切的友谊”，施雅德说，“这令墨西哥具有强大的影响力，可以为促进拉中关系作出重要贡献。”他补充说，墨西哥2020年至2021年担任拉美和加勒比国家共同体轮值主席国期间，在科技创新、农业、传统医药、减贫与发展等领域同中国展开广泛交流合作，在2021年底成功举行的拉中论坛第三届部长会议上，各方达成未来三年合作路线图。
“担任驻华大使让我感到充实”，施雅德说，“我有信心，我们两个伟大的国家将在经济、人文等各领域更紧密地团结合作，造福于民。”(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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