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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
影片《原野》追忆——记南海影业公司第一部故事片******
金兆龙
影片《原野》中的主要演员。1981年，中国新闻社创办的南海影业公司第一部电影故事片《原野》摄制完成，在社会上引起了极大的轰动。时光流水，此事已过去了31年，现将当时摄制这部影片的前前后后有关情况追忆如下。
中新社电影业务始于上世纪50年代，当时仅限于拍摄一些介绍中国大陆的风光纪录片、地方戏曲片以及侨乡面貌的影片供旅居海外的广大侨胞观看。进入上世纪80年代，中国改革开放为广大侨居海外的侨胞和港澳同胞回到祖国探亲观光提供了极其便利的条件。为此，中新社的电影业务内容也随之发生了变化。当时中新社主管电影部工作的吴江副社长十分关心电影部的改革和发展，根据廖承志同志关于侨务外宣工作的指示精神，提出了拍摄电影故事片的设想。吴江副社长找来当时电影部的导演凌子，共商电影故事片的拍摄工作。经过一段时间的酝酿，决定将著名剧作家曹禺先生的话剧《原野》搬上银幕。影片《原野》由中新社电影部凌子导演，并请来了北京电影制片厂著名电影摄影师罗德安担任摄影。影片的其他摄制人员从北京和长春电影制片厂暂借。电影部由我和伊铁士，吴青青，付铮等人分别参加了该部影片的导演组和摄影组工作。
1980年的初夏，我们摄制组一行来到了黑龙江五常县一个偏僻的林区小镇——山河屯。外景地之所以选择在这里，是因为这部影片中有许多场戏需要在成片的桦树林中拍摄，我们摄制组在那里得到了山河屯林业局的大力支持与协助。
摄制组在林区拍摄期间，生活条件十分艰苦。特别是在夏季，林区有一种蚊子，俗称小咬，这种蚊子叮起人来十分厉害，就连上厕所也会向你发起进攻，当时摄制组许多人都被叮得全身红肿。每天清早大家带上一些干粮一拍就是一天，即使有时送饭也十分简单。辛苦一天工作下来，浇上一桶黄黄的井水就算洗了一个澡，马上又投入到第二天的准备工作。即使这样大家也都毫无怨言，因为拍摄出一部好的影片是大家共同的心愿。
摄制组的到来，为山河屯这个小镇增添了许多欢乐。每次拍摄时，总吸引着周围众多的居民前来观看，因此维持拍摄现场秩序成了一大难题。记得在拍摄娶亲这场戏时，需要一些群众演员，消息一传出，就招来了大批的应征者，这些从未上过镜头的群众演员，在表演上是那样的朴实、自然。一次，剧中需要找一个演侦缉队长的群众演员，找了半天，找到了中新社在剧组担任会计的韩海滨，通过拍摄这组镜头，他居然还找到演戏的感觉，并迷恋上了演员的工作。
东北的冬季是严寒的。进入11月份，漫天的大雪纷纷而至，外景地被厚厚的积雪所覆盖，这种天气为拍摄工作带来了重重困难。从驻地到外景地，为了运输众多的摄影器材和道具，必须在厚厚的积雪中开辟出一条道路，再加上外景地积雪的清扫，使得制片部门的工作十分繁重。寒冷的天气也给演员的表演带来了很大的困难，演员为了戏中的需要，在零下十几度气温仍要穿着单衣拍摄。特别是扮演白傻子的演员两只胳膊还要裸露在外，冻得他满身起了鸡皮疙瘩，有时不得不喝上几口白酒来御寒。对于外行人来说，人们都觉得当演员好风光，但演员为艺术吃苦的精神却鲜为人知。
东北冬季的寒冷和缤纷的大雪使得我们摄制组不得不挥师南下，来到湖南长沙。在潇湘电影制片厂的大力支持下，在摄影棚里完成了剩余镜头的拍摄工作。
在影片拍摄过程中，我们剧组多次登门拜访《原野》的原作者、戏剧大师曹禺先生，征求他对电影剧本和拍摄的意见。曹禺先生对自己早期的作品《原野》搬上银幕十分关注，并就影片的艺术创作不时地与导演和演员交换看法。影片双片(送审片)完成后，他不但认真地观看了全片，还十分仔细地提出了一些修改意见。
影片《原野》摄制完成后，在社会上引起了很大的轰动，人们都争着先睹为快。由于没有公开放映，只是在内部试映，所以总是难以满足众多观众的要求。随着影片《原野》在社会上影响日益扩大，这部影片的风波也是一起接着一起。其中议论最多的就是谣传《原野》有两个版本。此事甚至引起政界高层的关注，并调看了此片。作为该片的剪辑之一，我对此事最有发言权，因为每拍摄一批镜头，冲印出来后，都要经过我进行分场编号和初剪，在我的视野中从未见过社会上谣传的镜头，我想这些谣传可能就是因为影片中有场男女主角所谓的“床上戏”引起的。其实这场戏导演处理得很含蓄，比起现在一些影视片在表现这类戏时，要文明得多，也严肃得多。
影片《原野》得到了廖承志同志亲切的关怀和支持，1981年10月，影片《原野》即将在香港上映，时任全国人大常委会副委员长的廖承志亲切接见了即将赴香港参加首映式活动的影片导演凌子，男女主角杨在葆、刘晓庆以及兼任南海影业公司总经理的吴江副社长。在接见中，廖公勉励他们要多和港澳文化界人士发展友谊，进行艺术交流。廖公还对他们说，《原野》一片将会受到海外华侨和港澳同胞的欢迎，并希望他们继续努力，拍出更多的好影片。
影片《原野》在香港上映期间，受到了香港同胞的热烈欢迎，香港的媒体好评如潮。《华侨日报》载文称“《原野》叫好又叫座”。《新晚报》评论说“《原野》是一部非常严肃、文学性很强的影片”。《大公报》和《明报》都刊出影评，赞扬男女主角演技高超。《南北极》杂志发表专文称，“《原野》是文革以来最出色的中国电影”。
影片《原野》在国际上也受到了极大的关注，应意大利电影艺术协会的邀请，导演凌子携片前往意大利参加了威尼斯电影节，并获得了“最受推荐影片”奖的荣誉。
值得一提的是，电影《原野》因种种原因一直到1987年2月才获准在国内公映，但仍受到广大观众的欢迎和喜爱，在第十一届电影“百花奖”评选中，该片荣获最佳故事片奖。
时值31年后的今天，回忆起中新社第一部电影故事片《原野》摄制历历在目，记忆犹新。影片《原野》第一次将中国新闻社南海影业公司推向社会，亮相于中国电影界。随后南海影业公司又推出了《精变》、《春桃》、《老店》和《北京故事》等一批杰出电影作品，走过了一段辉煌的历程。
(历史资料)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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